Химеры от природы. Человек с двумя ДНК

В лабораториях матери-природы происходят пре­странные эксперименты: близнецы поглощают один другого прямо в утробе, мать не является матерью собственным детям, а родные братья и сестры сли­ваются в единый организм, чтобы выжить. Генетики догоняют природу уже сто лет, но превзойти и по сей день не смогли. Итак, перед нами химеризм.

Жительницу США Лидию Фэйрчайлд ожидал неприятный сюрприз, когда после развода она обратилась за социальным пособием. Ее мужу пришлось подтверждать отцовство анализом ДНК – и последний показал, что как раз Лидия не является матерью двоих общих детей (а заодно и третьего, которым она в это время была беременна). Сначала возникло предположение, что причина – пе­ресадка тканей или переливание крови, однако ни женщина, ни дети не подвергались.

Штат подал иск о мошен­ничестве. Положение спас адвокат миссис Фэйрчайлд – он предоставил суду статью из «Медицинского журнала Новой Англии»:

52-летней бостонской учительнице Карен Киган требовалась трансплантация почки. Трое ее сыновей согласились быть донора­ми, однако при генетическом анализе ока­залось, что двое из них не родственники собственной матери! Исследования уста­новили массу интересных фактов: в частно­сти, выяснилось, что у Карен была сестра- близнец, которая на ранней фазе эмбри­онального развития слилась с выжившим зародышем. Бостонская учительница оказа­лась химерой – существом, в чьем организме присутствуют, не мешая друг другу, ткани с разными наборами генов.

В прецеденте с миссис Фэйрчайлд все оказалось еще сложнее – ДНК детей Лидии доказывало лишь род­ство с их бабушкой, матерью миссис Фэйрчайлд. Разобраться удалось лишь благодаря анализу волос, причем волосы на голове и лобке женщины содержали разный генети­ческий материал. Миссис Фэйрчайлд вышла сухой из воды, а ее истории в 2006 году посвятили передачу «Мой близнец во мне».

Официально зафиксировано около сорока случаев химеризма, фактичес­ки же их гораздо больше. С высокой вероятностью химерой был знамени­тый маньяк Чикатило, у которого не совпадали данные по группе крови и по сперме. Иногда химеризм слу­чайно всплывает при попытках экс­тракорпорального оплодотворения или искусственной инсеминации: ученые из Германии описали паци­ентку, у которой в организме 99% клеток содержало женский хромо­сомный набор XX и 1% – мужской, XY. Как оказалось, ее брат-близнец умер при рождении, но его клетки жили в организме сестры.

И это лишь случаи, донесенные до широкой ме­дицинской общественности.

Лапы, крылья и хвосты

Термин «химера» взят из греческой мифологии – это «составное» чудови­ще с телом козы, головой льва, зме­иным хвостом и т. д. Порождено оно уродливыми монстрами – полужен­щиной-полузмеей Ехидной и вели­каном Тифоном, убито же, по одной из версий, героем Беллерофонтом. В биологии химера, как уже гово­рилось, – существо с разнородным генетическим материалом, сосущест­вующим в одном организме. Первым термин ввел в 1907 году немецкий ботаник Ганс Винклер, назвав химе­рами растения, полученные в резуль­тате прививки паслена на черенок томата. Объяснил природу явления другой ботаник – Эрвин Баур. А пер­вое «сложносочиненное» животное было сконструировано в 1984 году – искусственная «мозаика» овцы и ко­зы, детеныш четырех родителей, часть клеток которого содержала ове­чий геном, а часть – козий.

Химеризм у растений – результат природных мутаций или прививок, когда ветка растения одного вида подсаживается к стволу другого. Эксперименты Лютера Бёрбанка со знаменитым Russet Burbank, сор­том картофеля, который сейчас со­ставляет до 50% урожая картофеля в Соединенных Штатах Америки, бескосточковыми сливами и айвой с запахом ананаса в большинстве своем были созданием Франкен­штейнов в мире растений.

Тем же занимался знаменитый Мичурин, который со всей обстоятельностью изучал, как влияет подвой (молодое растение, на которое подсажива­ют чужой черенок) на урожайность, жизнеспособность и другие свойства привоя. Реакция «трансплантат про­тив хозяина», из-за которой столь опасны пересадки органов у людей и животных, растениям, в общем, несвойственна. Единственная слож­ность – зеленые химеры, как пра­вило, не передают свои качества по наследству, размножать их прихо­дится вегетативным путем.

Химеризм у млекопитающих мо­жет быть следствием нескольких процессов, как естественных, так и искусственных. Первый – так называемый тетрагаметический химеризм, когда воеди­но сливаются две яйцеклетки, каждая из которых оплодотворена своим сперматозоидом, или два эмбриона на ранних стадиях развития, вслед­ствие чего разные органы или клетки такого организма содержат разный хромосомный набор. Истории с «по­глощенным близнецом» – типичный пример такого химеризма.

Второй – микрохимеризм. Клет­ки младенца могут проникать в кро­веносную систему матери и прижи­ваться в ее тканях (фетальный мик­рохимеризм). Например, иммунные клетки плода могут (во всяком слу­чае на несколько лет) вылечить мать от ревматоидного артрита, помочь восстановить сердечную мышцу пос­ле развившейся во время беременно­сти сердечной недостаточности или повысить сопротивляемость мате­ринского организма онкологическим заболеваниям. И наоборот, клетки матери проникают через плацентар­ный барьер к плоду (материнский микрохимеризм). Не без его помощи формируется система врожденного иммунитета: иммунная система пло­да «натаскивается» на сопротивле­ние болезням, иммунитет к которым выработался у матери. Оборотная сторона этой медали – то, что ре­бенок еще в утробе матери может стать жертвой ее собственных забо­леваний. В частности, такое аутоим­мунное заболевание, как волчанка новорожденных, часто встречается у детей, матери которых болеют си­стемной красной волчанкой.

Третий вариант природного химе­ризма – «близнецовый», когда из-за сращения кровеносных сосудов ге­терозиготные близнецы передают друг другу свои клетки (не с одина­ковыми, как у гомозиготных, а с так же, как у родных братьев и сестер, различающимися наборами генов). Так стала химерой упомянутая выше пациентка из Германии.

Следующий вариант химериз­ма – посттрансплантационный, когда после переливания крови или пере­садки органа в организме человека собственные клетки сосуществуют с клетками донора. Очень редко, но случается, что клетки донора полно­стью «встраиваются» в организм ре­ципиента – так, несколько лет назад у одной австралийской девочки после пересадки печени навсегда измени­лась группа крови.

Последний вариант – трансплан­тация костного мозга, при которой врачи прилагают все усилия, чтобы сделать из пациента химеру и за­ставить пересаженные клетки рабо­тать вместо хозяйских.

Собственный костный мозг больного убивают об­лучением и специальными препара­тами, вводят на его место донорские кроветворные клетки и ждут. Если анализы выявляют донорский химе­ризм – все счастливы, процесс идет, а если удастся справиться с отторже­нием трансплантата, есть шансы на выздоровление. А вот возвращение «родных» клеток означает скорый рецидив болезни.

Лабораторные химеры

История химерных зародышей началась с быч­ков доктора Рэя Оуэна и цыплят доктора Питера Брайана Медавара, благодаря которым удалось разработать механизм химеризации.

Телята и цыплята Оуэн первым обратил внимание, что у телят-близнецов в организме прекрасно сосуществуют клетки с разнородным генетическим мате­риалом, и причина тому – сращение кровеносных сосудов. А доктор Медавар сперва сращивал выпи­ленными в скорлупе «окошками» куриные яйца, затем ставил экспери­менты по введению культур клеток уток в куриные зародыши, затем начал соединять кровеносные систе­мы зародышей цыплят и, наконец, сформулировал термин «иммуноло­гическая толерантность» – готовность организма принять чужие клетки. Он первым подсадил зародышам мышат одной чистой линии клетки зароды­шей другой, а затем пересаживал выжившим химерам лоскуты кожи, чтобы продемонстрировать: пере­саженные биоматериалы сохраняют свойства родного организма и при этом не отторгаются. Ученые Чикаго и Ливерпуля сконструировали в лабо­раториях химеры лесных и домашних мышей, введя дополнительный ге­нетический материал в зародыши на стадии бластоцисты.

Мышата оказа­лись вполне жизнеспособными: более активными, чем домашние мыши, но менее активными, чем лесные. В Рос­сии успешно выращивали куриных химер – белых леггорнов с рыжими хвостами родайлендов.

Игрушечные человечки

Еще один вариант создания хи­мер – введение человеческой ДНК в яйцеклетку животного. Генетиче­ский материал цибридов – клеточных гибридов – практически полностью является человеческим, от животно­го они получают только митохондриальную ДНК. Правда, попытки довес­ти гибридные эмбрионы до рождения химер на современном уровне науки обречены на провал; к тому же клонирование человека и тем более создание человеко-животных химер законодательно запрещены во всех развитых странах. Да и нет никакого смысла в таких сложных экспери­ментах. Несколько десятков цибридных эмбрионов, созданных с чисто исследовательскими целями, были уничтожены через несколько дней после начала деления яйцеклетки.

Доктора и гомункулы

Ученым понадобилось около двад­цати лет (с момента первой успеш­ной операции доктора Томаса), чтобы научиться подбирать доно­ров и реципиентов, совместимых по лейкоцитарным антигенам чело­века – белкам, несовпадение кото­рых запускает каскад молекулярных реакций, приводящих к отторжению трансплантата, и бороться с оттор­жением с помощью препаратов, по­давляющих иммунитет. К 1990 году было проведено около 4000 пе­ресадок костного мозга – меньше, чем в наши дни проводится за год. Сейчас пятилетняя выживаемость (фактически – выздоровление) при остром лейкозе составляет 65%. Соответственно, появилась возмож­ность наблюдать за неожиданными эффектами химеризма.

К тому, что после пересадки мо­гут измениться группа крови, резус- фактор и структура волос, уже давно готовы и врачи, и родственники боль­ных – но это отнюдь не все.

То, что пересадка костного мозга может излечить даже СПИД, – слу­чайное открытие, везение немецких медиков. Известно, что около 1% ев­ропейцев устойчивы к ВИЧ. Некий 42-летний американец, страдающий и лимфомой, и СПИДом, прошел трансплантацию костного мозга, чтобы избавиться от одной из своих болезней. И неожиданно для всех (включая врачей) исцелился от обе­их – его донор оказался носителем мутации, обеспечивающей устойчи­вость к вирусу, и передал ее реципиенту вместе с костным мозгом.

Ноу-хау XXI века – разработ­ки по внутриутробной клеточной терапии. Стволовые клетки крови вводятся плоду, страдающему имму­нодефицитом, талассемией, гранулоцитозом – и теоретически ребенок должен родиться здоровым. Прак­тически удалось добиться эффекта лишь у плодов с иммунодефицитом, во всех остальных случаях даже при минимальном химеризме болезнь не отступала. На животных активно проводятся опыты по комплексной терапии: сперва «выключают» имму­нитет плода, а затем проводят пере­садку. Но до экспериментов на людях пока далеко.

Химеризм во благо

Медицина поставила возможности химеризма себе на службу еще до того, как это явление было изучено во всей полноте. В 1940 году была проведена первая по­пытка трансплантации больному апластической анемией костного мозга его брата. В 1958 году пересадкой костного мозга в Париже лечили шестерых югославских фи­зиков, пострадавших при аварии на АЭС, пятеро из них выжили. В 1957 году в США доктору Эдуарду Томасу удалось (после тотального облучения тела) добиться приживления трансплантата у двоих детей, больных лейкозом. Дети вскоре погибли, а че­рез 10 лет из 417 проведенных Томасом трансплантаций успешными оказались только три. В 1968 году была осуществлена полностью успешная трансплантация: ребенку с тяжелым иммунодефицитом ввели костный мозг его брата. Больной выздоровел, став химерой – вместо собственных клеток кровь в организме вырабатывали «брат­ские». А Эдуард Томас в 1990 году получил Нобелевскую премию по медицине.